Sirtuin蛋白是一組具有NAD+依賴性的組蛋白去乙酰基轉(zhuǎn)移酶，包括zui初被發(fā)現(xiàn)于酵母細(xì)胞中的Sir2以及存在于哺乳動物中的同源類似物SIRT1-SIRT7。該家族是一個從細(xì)菌到復(fù)雜真核生物高度保守的蛋白質(zhì)家族，大量研究證實(shí)Sirtuin具有廣泛的生理功能，并在調(diào)控衰老和壽命方面發(fā)揮重要的作用。
近年來的研究發(fā)現(xiàn)，Sirtuin家族成員SIRT6除參與了抗衰老過程，還在維持基因組和端粒的穩(wěn)定、調(diào)控炎癥反應(yīng)、糖和脂類代謝方面都發(fā)揮重要作用。同時，SIRT6還是重要的抑癌基因，對腫瘤的起源于發(fā)展起重要的調(diào)節(jié)作用，因此，了解SIRT6作用及調(diào)控機(jī)制將對尋求新型抗衰老和抗腫瘤藥物提供理論基礎(chǔ)。
在各種乳腺癌細(xì)胞系中，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，AKT1激酶使得SIRT6 Ser338位點(diǎn)磷酸化，誘導(dǎo)了MDM2與SIRT6互作及SIRT6泛素化，由此導(dǎo)致了蛋白酶依賴性的SIRT6降解。乳腺癌患者的生存與SIRT6 的豐度呈正相關(guān)，而與SIRT6 Ser338位點(diǎn)磷酸化呈負(fù)相關(guān)。在一組乳腺癌活組織標(biāo)本中，他們證實(shí)SIRT6的豐度與磷酸化AKT的豐度呈負(fù)相關(guān)。
研究人員發(fā)現(xiàn)通過突變Ser338來抑制AKT或阻止SIRT6磷酸化，可阻止MDM2介導(dǎo)的SIRT6降解，由此抑制了培養(yǎng)物中的乳腺癌細(xì)胞增殖，以及小鼠體內(nèi)乳腺腫瘤移植物的生長。在細(xì)胞中過表達(dá)MDM2可以降低SIRT6的豐度，而過表達(dá)E3連接酶缺陷性MDM2或是抑制內(nèi)源性的MDM2則可提高SIRT6的豐度。
*（Trastuzumab）商品名為赫賽汀（Herceptin），是一種針對Her-2/neu原癌基因產(chǎn)物的人源化單克隆抗體，能特異地作用于Her-2過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞。1998年，*獲得美國食品與藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于Her-2表達(dá)陽性的乳腺癌治療。盡管*對Her-2陽性乳腺癌的療效較好，但大部分Her-2陽性患者在經(jīng)過一年的*治療后即會對其產(chǎn)生耐藥性。
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